Ongoing Living Update of COVID-19 Therapeutic Options: Summary of Evidence. Rapid Review, 4 May 2022

Background: The urgent need for evidence on measures to respond to the COVID-19 pandemic had led to a rapid escalation in numbers of studies testing potential therapeutic options. The vast amount of data generated by these studies must be interpreted quickly so that physicians have the information to make optimal treatment decisions and manufacturers can scale-up production and bolster supply chains. Moreover, obtaining a quick answer to the question of whether or not a particular intervention is effective can help investigators involved in the many ongoing clinical trials to change focus and pivot to more promising alternatives. It is crucial for healthcare workers to have access to the most up-to-date research evidence to inform their treatment decisions. To address this evidence gap, we compiled the following database of evidence on potential therapeutic options for COVID-19. We hope this information will help investigators, policy makers, and prescribers navigate the flood of relevant data to ensure that management of COVID19, at both individual and population levels, is based on the best available knowledge. We will endeavor to continually update this resource as more research is released into the public space. Summary of evidence: Tables 1 and 2, which divide the total group of identified studies into randomized (Table 1) and non-randomized (Table 2) designs, indicate the primary outcome measures used for each investigation and the level of certainty. Table 3 summarizes the status of evidence for the 193 potential therapeutic options for COVID-19 for which studies were identified through our systematic review.

Sales of "COVID kit" drugs and adverse drug reactions reported by the Brazilian Health Regulatory Agency / Vendas de "kit-COVID" e reações adversas a esses medicamentos relatadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária / Ventas de medicamentos del "kit-COVID" y reacciones adversas a los medicamentos notificadas por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria

Off-label use of azithromycin, hydroxychloroquine, and ivermectin (the "COVID kit") has been suggested for COVID-19 treatment in Brazil without clinical or scientific evidence of efficacy. These drugs have known adverse drug reactions (ADR). This study aimed to analyze if the sales of drugs in the "COVID kit" are correlated to the reported number of ADR after the COVID-19 pandemic began. Data was obtained from the Brazilian Health Regulatory Agency (Anvisa) website on reported sales and ADRs for azithromycin, hydroxychloroquine, and ivermectin for all Brazilian states. The period from March 2019 to February 2020 (before the pandemic) was compared to that from March 2020 to February 2021 (during the pandemic). Trend adjustment was performed for time series data and cross-correlation analysis to investigate correlation between sales and ADR within the same month (lag 0) and in the following months (lag 1 and lag 2). Spearman's correlation coefficient was used to assess the magnitude of the correlations. After the pandemic onset, sales of all investigated drugs increased significantly (69.75% for azithromycin, 10,856,481.39% for hydroxychloroquine, and 12,291,129.32% for ivermectin). ADR levels of all medications but azithromycin were zero before the pandemic, but increased after its onset. Cross-correlation analysis was significant in lag 1 for all drugs nationwide. Spearman's correlation was moderate for azithromycin and hydroxychloroquine but absent for ivermectin. Data must be interpreted cautiously since no active search for ADR was performed. Our results show that the increased and indiscriminate use of "COVID kit" during the pandemic correlates to an increased occurrence of ADRs.

No Brasil, o uso off label de azitromicina, hidroxicloroquina e ivermectina (o "kit-COVID") foi sugerido para tratar COVID-19 sem que tivéssemos evidências clínicas ou científicas de sua eficácia. Estas drogas têm causado reações adversas (RA) em quem as tomam. Este estudo almejou analisar se a venda dos medicamentos que compõem o "kit-COVID" correlaciona-se com o número relatado de RAs após o início da pandemia da COVID-19. Os dados sobre vendas e RA associados a azitromicina, hidroxicloroquina e ivermectina foram obtidos no site da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para todos os estados brasileiros. Comparamos o período entre março de 2019 e fevereiro de 2020 (antes da pandemia) ao de março de 2020 a fevereiro de 2021 (durante a pandemia). Ajustamos tendências para os dados de séries temporais e as análises de correlação cruzada para investigar a correlação entre vendas e RA em um mesmo mês (lag 0) e nos seguintes (lag 1 e 2). O coeficiente de correlação de Spearman foi utilizado para avaliar a magnitude das correlações. Após o início da pandemia, as vendas de todos os medicamentos investigados aumentaram significativamente (69,75% para azitromicina, 10.856.481,39% para hidroxicloroquina e 12.291.129,32% para ivermectina). Os níveis de RAs de todos os medicamentos (com exceção de azitromicina) eram zero antes da pandemia mas aumentaram após seu início. A análise de correlação cruzada foi significativa no lag 1 para todas as drogas em todo o país. A correlação de Spearman foi moderada para azitromicina e hidroxicloroquina, mas ausente para ivermectina. Os dados devem ser interpretados com cautela, uma vez que não realizamos uma busca ativa por RA. Nossos resultados mostram que o uso aumentado e indiscriminado do "kit-COVID" durante a pandemia se correlaciona com uma ocorrência aumentada de RAs.

Se ha sugerido el uso fuera de lo establecido de azitromicina, hidroxicloroquina e ivermectina (el "kit-COVID") para el tratamiento de la COVID-19 en Brasil sin evidencia clínica o científica de su eficacia. Estos medicamentos tienen reacciones adversas (RAM) conocidas. Este estudio pretendía analizar si las ventas de medicamentos del "kit-COVID" están correlacionadas con el número de reacciones adversas notificadas tras el inicio de la pandemia de COVID-19. Los datos se obtuvieron del sitio web de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) sobre las ventas y las RAM notificadas para la azitromicina, la hidroxicloroquina y la ivermectina para todos los estados brasileños. Se comparó el periodo de marzo de 2019 a febrero de 2020 (antes de la pandemia) con el de marzo de 2020 a febrero de 2021 (durante la pandemia). Se realizó un ajuste de tendencia para los datos de las series de tiempo y un análisis de correlación cruzada para investigar la correlación entre las ventas y la RAM dentro del mismo mes (lag 0) y en los meses siguientes (lag 1 y lag 2). Se utilizó el coeficiente de correlación de Spearman para evaluar la magnitud de las correlaciones. Tras el inicio de la pandemia, las ventas de todos los medicamentos investigados aumentaron significativamente (69,75% para la azitromicina, 10.856.481,39% para la hidroxicloroquina y 12.291.129,32% para la ivermectina). Los niveles de RAM de todos los medicamentos, excepto la azitromicina, eran nulos antes de la pandemia, pero aumentaron tras su inicio. El análisis de correlación cruzada fue significativo en el lag 1 para todos los medicamentos a nivel nacional. La correlación de Spearman fue moderada para la azitromicina y la hidroxicloroquina, pero no para la ivermectina. Los datos deben interpretarse con cautela, ya que no se realizó una búsqueda activa de RAM. Nuestros resultados muestran que el uso creciente e indiscriminado del "kit-COVID" durante la pandemia se correlaciona con una mayor aparición de las RAM.

Biomodulina T: una nueva opción terapéutica contra la COVID-19 / Biomodulin T: a new therapeutic option against COVID-19

RESUMEN Para potenciar la inmunidad en personas con deterioro gradual del sistema inmune, causado por el envejecimiento o por padecer diferentes comorbilidades, el Grupo de las Industrias Biotecnológica y Farmacéutica de Cuba (BioCubaFarma) ha introducido el producto Biomodulina T. Este se ha utilizado, además, como parte del protocolo de prevención y para el tratamiento de pacientes positivos al SARS-CoV-2. La inmunidad dependiente del timo, incluida la inmunidad de células T y la producción de anticuerpos, disminuye con el tamaño del órgano en los adultos, lo que se conoce como "inmunosenescencia". La Biomodulina T es un extracto diafiltrado de timo de ternera; tiene una acción citorrestauradora e inmunomoduladora, que ha demostrado su eficacia en diferentes grupos de riesgo, dentro de los cuales los ancianos ocupan un lugar especial. En la actual situación epidemiológica nacional e internacional su inclusión en los protocolos de actuación es clave. El uso de este medicamento en un grupo vulnerable, como los ancianos, representa un horizonte esperanzador en tanto se avanza en la producción de vacunas nacionales que sean seguras y eficaces (AU).

ABSTRACT To boost immunity in people with gradual deterioration of the immune system, caused by aging or suffering from different comorbidities, the Group of the Biotechnology and Pharmaceutical Industries of Cuba (Biotechnology Farma) has introduced the product Biomodulin T. This has also been used as part of the prevention protocol and for the treatment of patients positive to SARS-CoV-2. Thymus-dependent immunity, including T-cell immunity and antibody production, decreases with organ size in adults, which is known as "immunosenescence." Biomodulin T is a diafiltered extract of veal thymus; it has a cytorestaurative and immunomodulatory action, which has demonstrated its effectiveness in different risk groups, within which elder people occupy a special place. In the current national and international epidemiological situation its inclusion in the protocols of action is significant. The use of this medication in a vulnerable group, such as elder people, represents a hopeful horizon as progress is made in the production of safe and effective national vaccines (AU).

Um olhar para o recém-nascido no contexto da Covid-19: revisão integrativa / An overview of newborn care in the Covid-19 context: an integrative review / Una mirada al recién nacido en el contexto de la Covid-19: revisión integrativa

OBJETIVO: Investigar manifestações clínicas, fatores de risco, tratamento e prevenção em recém-nascidos acometidos pela COVID-19 relatados na literatura científica. MÉTODO: Revisão integrativa realizada no mês de maio de 2020, nas bases de dados LILACS, MEDLINE e Biblioteca Virtual em Saúde, por meio de combinações entre os termos controlados newborn, COVID-19, SARS-CoV-2. RESULTADOS: Sete estudos compuseram a amostra final, sendo cinco publicações provenientes da China, onde foram relatados os primeiros casos de infecção neonatal. DISCUSSÃO: A prática baseada em evidências é fundamental para o cuidado ao recém-nascido diante do atual contexto pandêmico. Assim, atualizações sobre abordagens terapêuticas são necessárias. CONCLUSÃO: Medidas de prevenção são importantes, visto que existem lacunas relacionadas ao tratamento da COVID-19 em recém-nascidos. As manifestações clínicas podem variar desde sintomas respiratórios até gastrointestinais e cutâneos. Embora os casos relatados pareçam ser adquiridos no período pós-natal, faz-se necessário mais estudos e evidências para elucidar o risco de transmissão vertical.

OBJECTIVE: To investigate clinical manifestations, risk factors, treatment, and prevention of newborns affected by COVID-19 reported in the scientific literature. METHOD: This was an integrative review carried out in May 2020 in the LILACS, MEDLINE, and Virtual Health Library databases, via the combination of the controlled terms newborn, COVID-19, SARS-CoV-2. RESULTS: Seven studies composed the final sample, five of which were from China, where the first cases of neonatal infection were reported. DISCUSSION: Evidence-based practice is essential for neonatal care in light of the current pandemic context, which requires constant updates about therapeutic approaches. CONCLUSION: Prevention measures are important, because there are gaps related to COVID-19 treatment in newborns. Clinical manifestations can vary from respiratory symptoms to gastrointestinal and cutaneous symptoms. Although the cases reported seem to have been acquired in the postnatal period, more studies and evidence are needed to clarify the risk of vertical transmission.

OBJETIVO: Investigar las manifestaciones clínicas, factores de riesgo, tratamiento y prevención de recién nacidos infectados por COVID-19 informados en la literatura científica. MÉTODO: Revisión integrativa realizada en mayo de 2020 en bases de datos LILACS, MEDLINE y Biblioteca Virtual en Salud, utilizándose combinaciones entre los términos controlados newborn, COVID-19, SARS-CoV-2. RESULTADOS: Muestra final integrada por siete estudios, cinco de ellos publicaciones de China, donde se reportaron los primeros casos de infección neonatal. DISCUSIÓN: La práctica basada en evidencias es fundamental para el cuidado del recién nacido ante el contexto pandémico actual. Las actualizaciones sobre abordajes terapéuticos resultan necesarias. CONCLUSIÓN: Las medidas preventivas son importantes, considerando existencia de brechas para tratamiento de la COVID-19 en recién nacidos. Las manifestaciones clínicas varían desde síntomas respiratorios hasta gastrointestinales y cutáneos. Aunque los casos reportados remiten a infección en período posnatal, son necesarios más estudios y evidencias para determinar el riesgo de transmisión vertical.

Uso do Ganciclovir no tratamento da Covid-19 / Use of Ganciclovir in the treatment of Covid-19

Desde os primeiros surtos da doença provocada pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2), que se disseminou rapidamente pelo mundo, há um interesse crescente em encontrar um potencial agente terapêutico para a doença. A prática atual para tratar COVID-19 é variável, o que reflete a incerteza em grande escala e, para tentar sanar essa incerteza, numerosos ensaios clínicos randomizados de diferentes medicamentos estão em andamento com o intuito de melhor orientar a clínica (WHO,2020). Até o momento os trabalhos acerca do uso do ganciclovir para tratar pacientes que contraíram a doença são escassos e ainda não foram realizados ensaios clínicos com este fármaco, apenas relatos e séries de caso foram localizados na literatura. Considerando os estudos analisados e a pirâmide de evidência proposta pelo Oxford Center for Evidence-Based Medicine (figura 02), ainda não existe evidência robusta para sustentar a utilização deste fármaco, em larga escala, no tratamento da COVID-19.

Since the first outbreaks of the disease caused by the new coronavirus (SARS-CoV-2), which has spread rapidly around the world, there is a growing interest in finding a potential therapeutic agent for the disease. The current practice to treat COVID-19 is variable, which reflects large-scale uncertainty and, to try to address this uncertainty, numerous randomized clinical trials of different drugs are underway in order to better guide the clinic (WHO,2020). To date, studies on the use of ganciclovir to treat patients who contracted the disease are scarce and no clinical trials have been conducted with this drug, only reports and case series have been found in the literature. Considering the studies analyzed and the pyramid of evidence proposed by the Oxford Center for Evidence-Based Medicine (figure 02), there is still no robust evidence to support the use of this drug, on a large scale, in the treatment of COVID-19.

Uso de plasma de convaleciente para el tratamiento de pacientes con enfermedad temprana por coronavirus (COVID-19) / Use of convalescent plasma for the treatment of patients with early coronavirus disease (COVID-19)

CoNTEXTO: La transfusión de plasma convaleciente a una persona con una infección viral podría neutralizar el microorganismo patógeno que lo afecta y, así, darle tiempo a esa persona de poner en marcha uma respuesta inmune activa, es decir, generada por su propio sistema inmunológico. La evidencia actual muestra que el uso de plasma de convaleciente no tiene efecto en mortalidad o en requerimiento de ventilación mecánica invasiva en pacientes con enfermedad severa por COVID-19. Las recomendaciones actuales basadas en evidencia, recomiendan en contra del uso de plasma de convaleciente para el tratamiento la COVID-19. Sin embargo, evidencia reciente sugirió un beneficio potencial en el uso temprano en adultos mayores, lo cual llevó al Ministerio de Salud de la Nación a realizar una recomendación acerca de su uso en este escenario. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: La inmunización pasiva, en este caso con anticuerpos heterólogos provenientes del plasma de pacientes recuperados de un proceso infeccioso por esa misma enfermedad, aplicados en forma temprana en la evolución de la enfermedad y en concentraciones suficientes, podrían complementar la respuesta inmune y mejorar la evolución de los pacientes con enfermedad por coronavirus (COVID-19). OBJETIVO: Evaluar los efectos del tratamiento con plasma de convaleciente en pacientes con e nfermedad temprana o ultra-temprana (menos de 7 días o menos de 3 días, respectivamente) por coronavirus (COVID-19) y el impacto presupuestario derivado de su aplicación temprana o ultra-temprana en mayores de 75 años. MÉTODOS: Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria para valorar los efectos del tratamiento con plasma de convaleciente en pacientes con enfermedad temprana o ultra-temprana (menos de 7 días o menos de 3 días, respectivamente) por coronavirus (COVID-19) y el impacto presupuestario derivado de su aplicación em mayores de 70 años y brindar herramientas para evaluar la adherencia de esta recomendación y su incorporación o no a las intervenciones terapéuticas utilizadas en el ámbito de la provincia de Rio Negro para el tratamiento de personas que padecen COVID-19. Se realizó una revisión sistemática de la evidencia disponible para responder a la pregunta de investigación y una búsqueda sistemática de recomendaciones acerca de esta terapéutica. Posteriormente se modeló um análisis de impacto presupuestario desde la perspectiva del financiador. RESULTADOS: Se identificaron 744 estudios de los cuales 21 son ECA (ensayos controlados aleatorizados) que reportaron datos y 403 no ECA que reportaron datos. Luego de exclusión de duplicados y otros tipos de estudios, fueron seleccionados 3 ECA y 2 ECNA (ensayos controlados NO aleatorizados) que respondieron a la pregunta de investigación y cumplieron con los criterios de selección con 5820 pacientes en los que se comparó la infusión temprana de plasma de convaleciente contra placebo o el uso tardío del plasma. CONCLUSIÓN: El impacto presupuestario es alto, incluso desde el punto de vista de un análisis económico conservador que no considera la logística de implementación como red de atención temprana, telefonistas, traslados, etc. A esto se suman las dificultades existentes en cuanto a factibilidad de implementación y distribución, con alto riesgo de tener un impacto negativo en la equidad. Su uso temprano, en pacientes moderados de alto riesgo y sin enfermedad severa, con un producto de muy alto título de anticuerpos, basado en su plausibilidad biológica, posee un beneficio incierto y no resulta factible de implementar, pudiendo impactar en forma negativa en la equidad del sistema de salud.

Tratamento precoce da Covid-19 / Early treatment of Covid-19

Uma resposta a ser alcançada durante a pandemia da COVID-19 é qual terapia medicamentosa a ser utilizada de forma exitosa e sem comprometer a saúde do paciente. Desde o surgimento dos primeiros casos, cientistas do mundo inteiro têm elaborado estudos de novos medicamentos ou de reaproveitamento de medicamentos que combata o vírus da COVID-19 ou, pelo menos, minimize os danos causados pela doença. No entanto, mesmo após vários estudos, os cientistas estão divididos entre aqueles que apoiam o uso de determinados fármacos para impedir o agravamento da doença ou até mesmo a contaminação pelo vírus (o chamado "kit-covid") e aqueles que afirmam ser uma falácia o uso de tais medicamentos e que o uso dos mesmos pode inclusive comprometer ainda mais a saúde do paciente.

One response to be achieved during the COVID-19 pandemic is which drug therapy to be used successfully and without compromising the patient's health. Since the emergence of the first cases, scientists around the world have been researching new drugs or reusing drugs that fight the COVID-19 virus or at least minimize the damage caused by the disease. However, even after several studies, scientists are divided between those who support the use of certain drugs to prevent the worsening of the disease or even contamination by the virus (the so-called "kit-covid") and those who claim to be a fallacy the use of such drugs and that the use of them can even further compromise the health of the patient.

Efectos del tratamiento con plasma de convaleciente con COVID-19 Revisión sistemática y metaanálisis / Effects of convalescent plasma treatment in patients with COVID-19: systematic review and meta-analysis

INTRODUCCIÓN: Se ha sugerido que el tratamiento con plasma de convaleciente en la enfermedad por coronavirus (COVID-19) mejora la evolución clínica en los casos moderados a graves. Este estudio fue diseñado para evaluar los efectos de este tratamiento en comparación con el tratamiento estándar o placebo en la mortalidad, el ingreso a asistencia ventilatoria mecánica y otros desenlaces críticos en personas hospitalizados con COVID-19 moderada a grave. MÉTODOS: Se siguieron los lineamientos PRISMA para la realización de una revisión sistemática. Se realizó una búsqueda sistemática en la plataforma L·OVE (Living OVerview of Evidence) de COVID-19 hasta el 15 de enero de 2021. Se incluyeron ensayos clínicos en los cuales se estudiaron personas con COVID-19 moderada, grave o crítica. La certeza de la evidencia se analizó mediante el enfoque de evaluación, desarrollo y evaluación de recomendaciones (GRADE, por su sigla en inglés). RESULTADOS: Se identificaron 10 ensayos controlados aleatorizados que incluyeron 11 854 pacientes, en los que se comparó el tratamiento con plasma de convaleciente y las medidas estándares de cuidado o placebo en pacientes con COVID-19. Estos no mostraron diferencias significativas sobre la mortalidad (riesgo relativo: 1,02; intervalo de confianza del 95%: 0,94-1,12). Podría producir un aumento marginal en el ingreso a ventilación mecánica y de los eventos adversos graves. DISCUSION: La evidencia actual muestra que el uso de plasma de convaleciente no tiene efecto en desenlaces críticos en pacientes con COVID-19 moderada o grave.

INTRODUCTION: It has been suggested that treatment with convalescent plasma in coronavirus disease (COVID-19) improves the clinical course in moderate to severe cases. This study was designed to evaluate the effects of this treatment compared to standard treatment or placebo on mortality, admission to mechanical ventilation, and other critical outcomes in people hospitalized with moderate to severe COVID-19. METHODS: The PRISMA guidelines were followed to carry out a systematic review. A systematic search was carried out on the L·OVE (Living OVerview of Evidence) platform for COVID-19 until January 15, 2021. Clinical trials were included in which people with moderate, severe or critical COVID-19 were studied. The certainty of the evidence was analyzed using the recommendation evaluation, development and evaluation (GRADE) approach. RESULTS: We identified 10 randomized controlled trials involving 11 854 patients in which convalescent plasma treatment and standard measures of care or placebo were compared in patients with COVID-19. These did not show significant differences on mortality (relative risk: 1.02; 95% confidence interval: 0.94-1.12). It could produce a marginal increase in admission to mechanical ventilation and serious adverse events. DISCUSSION: Current evidence shows that the use of convalescent plasma has no effect on critical outcomes in patients with moderate or severe COVID-19

Remdesivir para el tratamiento de COVID-19: una revisión sistemática viva / Remdesivir for the treatment of COVID-19: a living systematic review

OBJETIVO: Esta revisión sistemática viva tiene como objetivo entregar un resumen oportuno, riguroso y continuamente actualizado de la evidencia disponible sobre los efectos de remdesivir en pacientes con COVID-19. MÉTODOS: Se buscaron ensayos aleatorios que evaluaran el uso de remdesivir versus placebo o ningún tratamiento en pacientes con COVID-19. Se realizó una búsqueda en la plataforma L·OVE COVID-19 (Living OVerview of Evidence), un sistema que mantiene búsquedas regulares en bases de datos, registros de ensayos, servidores preprint y sitios web relevantes en COVID-19. Todas las búsquedas fueron realizadas hasta el 25 de agosto de 2020. No se aplicaron restricciones de fecha ni de idioma. Dos revisores evaluaron de forma independiente los artículos potencialmente elegibles, de acuerdo con criterios de selección predefinidos, y extrajeron los datos mediante un formulario estandarizado. Los resultados fueron combinados mediante un metanálisis utilizando modelos de efectos aleatorios y evaluamos la certeza de la evidencia utilizando el método GRADE. Una versión viva de esta revisión estará abiertamente disponible durante la pandemia de COVID-19. RESULTADOS: La búsqueda inicial arrojó 574 referencias. Finalmente, identificamos 3 ensayos aleatorios, que evaluaban el uso de remdesivir adicionado al tratamiento estándar versus tratamiento estándar. La evidencia es muy incierta acerca del efecto del remdesivir sobre la mortalidad (RR 0,7; IC del 95%: 0,46 a 1,05; certeza de la evidencia muy baja) y la necesidad de ventilación mecánica invasiva (RR 0,69; IC del 95%: 0,39 a 1,24; certeza de evidencia muy baja). Por otro lado, es probable que el uso de remdesivir produzca un aumento en la incidencia de efectos adversos en pacientes con COVID-19 (RR 1,29; IC del 95%: 0,58 a 2,84; evidencia de certeza moderada). CONCLUSIONES: La evidencia disponible sobre el papel del remdesivir en el tratamiento de pacientes con COVID-19 es insuficiente en relación a los desenlaces críticos para tomar decisiones, por lo que no es posible realizar un correcto balance entre los beneficios potenciales, los efectos adversos y los costos.

OBJECTIVE: Provide a timely, rigorous and continuously updated summary of the evidence on the role of remdesivir in the treatment of patients with COVID-19. METHODS: Eligible studies were randomized trials evaluating the effect of remdesivir versus placebo or no treatment. We conducted searches in the special L·OVE (Living OVerview of Evidence) platform for COVID-19, a system that performs regular searches in databases, trial registries, preprint servers and websites relevant to COVID-19. All the searches covered the period until 25 August 2020. No date or language restrictions were applied. Two reviewers independently evaluated potentially eligible studies according to predefined selection criteria, and extracted data on study characteristics, methods, outcomes, and risk of bias, using a predesigned, standardized form. We performed meta-analyses using random-effect models and assessed overall certainty in evidence using the GRADE approach. A living, web-based version of this review will be openly available during the COVID-19 pandemic. RESULTS: Our search strategy yielded 574 references. Finally, we included three randomized trials evaluating remdesivir in addition to standard care versus standard care alone. The evidence is very uncertain about the effect of remdesivir on mortality (RR 0.7, 95% CI 0.46 to 1.05; very low certainty evidence) and the need for invasive mechanical ventilation (RR 0.69, 95% CI 0.39 to 1.24; very low certainty evidence). On the other hand, remdesivir likely results in a large increase in the incidence of adverse effects in patients with COVID-19 (RR 1.29, 95% CI 0.58 to 2.84; moderate certainty evidence). CONCLUSIONS: The evidence is insufficient for the outcomes critical for making decisions on the role of remdesivir in the treatment of patients with COVID-19, so it is impossible to balance potential benefits, if there are any, with the adverse effects and costs.

Macrólidos para el tratamiento de COVID-19: una revisión sistemática viva / Macrolides for the treatment of COVID-19: a living, systematic review

OBJETIVO Proporcionar un resumen oportuno, riguroso y continuamente actualizado de la evidencia disponible sobre el papel de los macrólidos para el tratamiento de pacientes con COVID-19. DIDEÑO Revisión Sistemática Viva. BASE DE DATOS: La búsqueda de evidencia se realizó en el repositorio centralizado L·OVE (Living OVerview of Evidence) COVID-19; una plataforma que mapea las preguntas PICO para identificar la evidencia en la base de datos Epistemonikos. En respuesta a la emergencia de COVID-19, L·OVE se adaptó para ampliar el rango de evidencia que cubre y hoy se mantiene a través de búsquedas regulares en 39 bases de datos. MÉTODOS: Se incluyeron estudios experimentales que evaluaban el efecto de los macrólidos, como monoterapia o en combinación con otros fármacos, versus placebo o ningún tratamiento en pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19. Se buscó identificar experimentos clínicos aleatorizados que evaluaran macrólidos en infecciones causadas por otros coronavirus, como MERS-CoV y SARS-CoV. Dos revisores examinaron de forma independiente la elegibilidad de cada estudio, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo. Se evaluó el efecto de los macrólidos sobre la mortalidad por todas las causas; necesidad de ventilación mecánica invasiva; oxigenación por membrana extracorpórea, duración de la estancia hospitalaria, insuficiencia respiratoria, eventos adversos graves, tiempo hasta la negatividad de la RT-PCR del SARS-CoV-2. La certeza de la evidencia para cada desenlace se evaluó siguiendo la aproximación GRADE. Esta revisión se mantendrá viva y disponible abiertamente durante la pandemia de COVID-19. Se someterán actualizaciones de su publicación cada vez que cambien las conclusiones o cuando haya actualizaciones sustanciales. RESULTADOS: Se identificó un experimento clínico aleatorio que evaluó el uso de azitromicina en combinación con hidroxicloroquina en comparación con el uso de hidroxicloroquina sola, en pacientes hospitalizados por COVID 19. Las estimaciones para todos los resultados evaluados resultaron en un poder estadístico insuficiente para llegar a conclusiones válidas. La calidad de la evidencia para los resultados principales fue baja a muy baja. CONCLUSIONES: El uso de macrólidos en el tratamiento de pacientes con COVID 19 no ha mostrado efectos beneficiosos en comparación con el tratamiento estándar. La evidencia para todos los desenlaces no es concluyente. Se necesitan estudios sobre un mayor número de pacientes con COVID 19, para determinar los efectos del uso de macrólidos sobre los desenlaces relacionados con la enfermedad.

OBJECTIVE This living, systematic review aims to provide a timely, rigorous, and continuously updated summary of the evidence available on the role of macrolides for treating patients with COVID-19. DESIGN: a living, systematic review. DATABASE: We conducted searches in the centralized repository L·OVE (Living OVerview of Evidence). L·OVE is a platform that maps PICO questions to evidence from the Epistemonikos database. In response to the COVID-19 emergency, L·OVE was adapted to expand the range of evidence it covers and customized to group all COVID-19 evidence in one place. Today it is maintained through regular searches in 39 databases.METHODS: We included randomized trials evaluating the effect of macrolides ­ as monotherapy or in combination with other drugs ­ versus placebo or no treatment in patients with COVID-19. Randomized trials evaluating macrolides in infections caused by other coronaviruses, such as MERS-CoV and SARS-CoV, and non-randomized studies in COVID-19 were searched in case we found no direct evidence from randomized trials. Two reviewers independently screened each study for eligibility, extracted data, and assessed the risk of bias. Measures included all-cause mortality; the need for invasive mechanical ventilation; extracorporeal membrane oxygenation, length of hospital stay, respiratory failure, serious adverse events, time to SARS-CoV-2 RT-PCR negativity. We applied the GRADE approach to assess the certainty of the evidence for each outcome. A living, web-based version of this review will be openly available during the COVID-19 pandemic. We will resubmit it every time the conclusions change or whenever there are substantial updates. RESULTS: The search in the L·OVE platform retrieved 424 references. We considered 260 as potentially eligible and were reviewed in full texts. We included one randomized clinical trial that evaluated the use of azithromycin in combination with hydroxychloroquine compared to hydroxychloroquine alone in hospitalized patients with COVID 19. The estimates for all outcomes evaluated resulted in insufficient power to draw conclusions. The quality of the evidence for the main outcomes was low to very low. CONCLUSIONS: Macrolides in the management of patients with COVID 19 showed no beneficial effects compared to standard of care. The evidence for all outcomes is inconclusive. Larger trials are needed to determine the effects of macrolides on pulmonary and other outcomes in COVID-19 patients.